无尘车间设计与确认
无尘室净化无尘室净化工程方案
..制药无尘室净化无尘室净化工程项目设计的基本步骤
.. 制药无尘室净化无尘室净化工程的设计是复杂的思维反映过程;
.. 项目设计需要涉及制药工艺、设备、公用无尘室净化无尘室净化工程、环境 控制、人员管理等各种技术手段;
.. 项目设计还要求设计者拥有广泛的技术知识和各种现
代的设计手段,例如验证技术和风险分析技能等。
.. 制药无尘室净化工程项目设计遵循的步骤如下图:
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无尘室净化工程方案
..药品生产无尘车间
.. 总图布置
.. GMP参考:
.. 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求,应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错,便于清洁、操作和维护。厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。
.. 企业应有整洁的生产环境;厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理,不得互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应合理。
.. 危险品库设在偏僻处;
.. 无尘车间应处于厂区内环境最好地段,人物流分开﹑顺畅;厂房应有防止动物和昆虫进入设施;
.. 厂区绿化宜种植乔木、草地,不宜种植灌木;
.. 功能上联系密切的建筑,必要时可安排密封走廊连接
以减少人员在工作联系中由室外带入尘埃,连廊对北方冬季生产也有好处;
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无尘室净化工程 方案
..药品生产无尘车间(续)
.. 总图布置实例
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无尘室净化工程
方案
..药品生产无尘车间(续)
.. 生产厂房应按工艺流程及相应洁净级别要求合理布局
.. 高致敏性药品或生物制品,必须采用专用和独立的厂
房
.. 生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用
专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其
它药品生产区严格分开;
.. 生产某些激素类、细胞毒性类(如抗肿瘤类药品)、
高活性化学药品应使用专用设施(如独立的空气净化
系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并
经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产
方式共用同一生产设施和设备;
.. 动物脏器、组织洗涤或处理,必须与其制剂生产严格
分开;
.. 含不同核素的放射性药品,生产区必须严格分开。
.. GMP对药品生产厂房的要求
..工艺平面布置
..工艺平面布置(续)
生产区-辅助区-中间库-工艺平面设置原则
-防止交叉污染、防止人为差错
..设计原则-(各生产岗位)-GMP 符合性-(清洗、工具存放、工衣洗涤)
(集中、分散、暂存、)
GMP参考:为降低污染和交叉污染,厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流包装区人物流通道(内、外包装) 程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用;
(防止人、物混杂,交叉污染)
仓贮区方案称量区质检区方案
(待验、取样、合格、不合格)..生产区和贮存区应有足够的空间,以有序地存放
(备料、称量、暂存)设备、物料、中间产品、待包装产品和成品,避
(QC)免不同药品或物料的混淆,避免交叉污染,避免
无尘室净化工程服务区
(空调、冷冻、空压、水系统等)
生产或质量控制操作发生遗漏或差错;
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..工艺平面布置(续)
..密封性原则 .
GMP参考:
无尘室净化工程
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1、制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行;产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应保持相对负压,应采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁;
2、无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,如采用机械连续传输物料时,应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区(室)进行;
..无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染;
..减少关键区(产尘区)风险的产生;
..对不同问题使用不同的特殊处理来控制和密闭关键区;
..对关键区建立独立隔离的操作。
..工艺平面布置(续) 10
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工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染,并符合下列基本要求:
..分离不同的区域 无尘室净化工程
GMP参考:
..洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa,相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度,以防止污染和交叉污染;
..应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当方案的动态洁净度标准,以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险;
..明显区分不同级别和不同区域中洁净级别
..针对不区域之间的活动建立清晰的人流物流步骤。
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..工艺平面布置(续)
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工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染,并符合下列基本要求:
无尘室净化工程
.
人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置,极易造成污染的物料(如部分原辅料、生产中废弃物等)宜设置专用出入口,无尘车间内的物料传递路线尽量要短。 .
人员和物料进入洁净室(区),应有各自的净化用室和设施。
无尘室的构造主要包括哪些部份-无尘室行业标准
无尘室内场景
无尘室内场景
无尘室尘埃粒子的比较
无尘室尘埃粒子的比较
1、无尘室洁净度
无尘室的洁净度用洁净等级来表示,分别为10级、100级、1000级、10,000级、100,000级。数值越小则净化度越高,例如:100级高于 1000级、1000级高于10000级等。在不同级的无尘室中,1立方英尺体积中所含的粉尘数不同(指粒度> 0.3um的粉尘)。 以万级无尘室为例,其空气的洁净度比100级无尘室低100倍。洁净级别高的无尘室内空气压力也高。一旦打开不同级别间无尘室的门,空气会从洁净度高的室流向洁净度低的室,这样高洁净度的室不会被污染。尽管如此,还是应避免经常打开不同级别无尘室间的门。
2、无尘室的构造方式
3、气流方法
A)垂直气流型( Class 1~100 )
B)水平气流型 ( Class 100 )
C)乱流型 ( Class 1,000~100,000 )
D)混流型( Class 1,000~100,000 )
4、风机过滤器系统
FFU
FFU为低噪音、高效率的最佳除尘系统,能够方便的为无尘室提供高质量的过滤空气。
风机过滤单元系统
安装在无尘室天花板龙骨架上的直流FFU系统
FFU系统
5、无尘室的必要性
为了避免生产过程中出现污染和腐蚀,空气当中的细小微粒和微生物数量必须减到最小,于是,无尘室技术现在成为了许多工业的基本要求。无尘室设备用于微电子工业、半导体、精密机械、制药业、塑料制品和食品加工业等各个领域。
6、风淋室过滤单元
风淋室是针对进入洁净室前,用洁净空气以喷淋形式强行将作业服表面附着的尘埃及由作业服破损引起的尘埃等除去,防止尘埃粒子侵入洁净室的装置。空气经过初效过滤器,由外转子风机压入静压箱,再经过高效过滤器过滤后从出风面吹出高速洁净气流,洁净气流以高速均匀的风速由可旋转喷射到人身上有效而迅速的清除人从非洁净区所带来的尘埃粒子及细菌。要实现这几大功能,和风淋室身上的几大结构有很大的关系,本文主要目的是让我们通过了解风淋室的主要结构从而能更好地对风淋室进行维护保养,以保证风淋室的使用效果。
7、净化中央空调机组
带有高效空气过滤器的空调机组。
a净化空调机组内表面及内置零部件应选用耐消毒药品腐蚀的材料或面层,材质表面应光洁。
b 内部结构应便于清洗并能顺利排除清洗废水,不易积尘和滋生细菌。
c 表面冷却器的冷凝水排出口,应设能自动防倒吸并在负压时能顺利排出冷凝水的装置。在除湿工况时应在系统运行3MIN内排出水来。凝结水管不能直接与下水道相接。
d各级空气过滤器前后应设置压差计,测量接管应通畅,安装严密。
e 不应采用淋水式空气处理器。当采用表面冷却器时,通过盘管所在截面的气流速度不应大于2M/S。 6 空调机组中的加湿器宜采用干蒸汽加湿器,在加湿过程中不应出现水滴。加湿水质应达到生活饮用水卫生标准。加湿器材料应抗腐蚀,便于清洁和检查。
f 加湿设备与其后的空调设备段之间要有足够的距离。Ⅰ~Ⅲ级洁净用房净化空调系统的高效过滤器之前系统内的空气相对湿度不宜大于75%。
g 空调机组箱体的密封应可靠。当机组内保持1000PA的静压值时,洁净度等于或高于1000级的系统,箱体的漏风率不应大于1%;洁净度低于1000级的系统,箱体的漏风率不应大于2%。
进入无尘室前的注意事项
任何人进入无尘室须按规定换穿净化服。
未经许可不得将私人物品以及非无尘室使用工具带入,维修用的手册及工具在用完后应立即收起。
原物料进无尘室时,需先在外面拆箱及擦洗干净,并置于缓冲区30分钟方可进入无尘室。
若吸烟者,须于抽后30分钟并嗽口后方可进入无尘室。
剧烈运动后绝对禁止立刻进入无尘室,须待呼吸平稳不再流汗方可进入无尘室。
在无尘室内不得饮食、嬉闹,或从事与工作无关的事情。
进入无尘室者应保持身体干净,头发应常梳洗,并禁止使用香水及化妆品。
进无尘室不得穿短裤、短裙及拖鞋,并应穿袜子。
无菌制造-无尘车间的空气标准
无菌制造业中的良好操作规范(GMP)指导在2003年时做了修订,以调和来自各种各样洁净室标准的不同,建立一个统一的洁净室标准ISO 14644-1。ISO 14644-1标准介绍如下:
良好操作规范(GMP)的EC Guide中的附件1为无菌医药产品的GMP应用原则和指南提供了指导。它包括为洁净室的环境清洁程度标准给出建议。该指导根据国际标准EN/ISO 14644-1进行评审,并根据利益平衡修订,但也特别考虑到了无菌医药产品生产的独特性。 总的来说,验证一个洁净室的方法需要遵守ISO 14644-1的导则和形式;这个欧盟委员会的附件包括应用于无菌医药产品的ISO修订标准。为了支持这项工作,定义了一份洁净室认证数据与ISO 14644-1粗略转换对应表。 为明确起见,一系列注意点被附在表中。然而不幸的是,首先,“注意事项 a”就产生了一些歧义。 这一歧义在2008年的时候做了修订,发布在EU GMP Annex 1中,明确的列出了需要执行的三个阶段:
1. 验证:每个洁净室和空气洁 净设备都应该首先分类。
2. 监控:洁净室应该处于监控状态,需要确认与产品质量相关的生产条件是否一直维持在应有水平。
3. 数据分析:在监控中产生的数据,必须根据对最终产品质量可能产生的风险进行分析。
验证
要进行必要的认证,如何理解ISO 14644-1,怎样依照标准来认证洁净室,按照规定的采样点数、采样位置,以及每个采样点的样本量来验证洁净室,都是非常重要的。洁净室数据的统计分析规则也都必须遵循标准。然而,与其使用ISO 14644-1中指定的表格进行分类,技术员应该使用这种表格,它印在修订的指导性文件中。 其他的期望值同样也由GMP定义,例如,A级洁净程度的样本量是指,每个样本位置取1m3,由于采样管中有5.0μm的高沉淀粒子,应该使用最小长度的采样管。理想情况下,是不需要使用任何采样管的。同时,洁净室的重新认证也应该遵守ISO 14644-1所给出的指导,即,每年一次的ISO 6级或是更高,每六个月一次的ISO 5级或更高;如果安装了监控系统,在ISO 5级的扩展区域可以作适当的让步。认证的恰当时间应该是中度负载或模拟全额负载运行时进行。
表1 每立方米的最大粒子数等于或大于列表中的数值。
图:某上海无尘车间
监控
在洁净室或空气洁净设备认证完毕以后,洁净室必须加以监控,相对风险而言,证明无菌制造环境能够被保持并且一直在保持。
A级区域对于最终产品来说,是潜在风险最大的环境,包括设备在内,在整个生产周期中都应该监控起来。监控频率应该确保任何干扰措施、短期事件、或是常规条件恶化都能被测量出来,并且在超出警报/动作限制的时候能够触发警报。所有的这些事件都必须排除由于进行连续采样而在这些区域采用多联取样影响。如果经过充分验证,采用的多联取样适合相关制造类型,那么在采用多支管的情况下,可以做出一些让步。
B等级区域遵守的规则和A等级区域的规则一样。但是,采样频率可以降低。A等级靠单向气流维持,因此,除了灾难,突发事件应该局部化并且持续时间非常短。然而,B等级是紊乱的混合气流,是操作员所处的普通环境。这个区域中,粒子持续低水平活跃是正常的;只有在该区域的常规控制超出容忍范围时,系统才会响应,发出警报。因此,突发性污染对产品质量产生重大影响的可能性很小。
2003年的GMP,由于措词使用的问题,监控A等级区域和B等级区域的采用要求出现了混淆。1m3符合ISO 14644-1的计算要求,但却并不基于风险监控值。不过,修订后的指导有了明显的改善:
使用自动化系统得到的监控样本大小通常是系统使用的取样率的函数。样本量没有必要和洁净室或洁净空气设备的正式分类一样。
因此,使用28.3 L/min 粒子计数器的系统就可以理想地持续采样,从启动到整个罐装阶段并略微延长,每分钟采样一次,将数据标准化为多少粒/m3,并在标准化的数值上设置适当的报警和告警阈值。监控的关键在于能够对事件做出及时响应,显示出该区域不再处于环境控制中。
数据分析
洁净室中非可存活粒子和可存活微生物粒子之间存在着一定的联系(见USP Chapter <1116>,“洁净室及其他受控环境的微生物评估”)。也有研究指出洁净室中自由悬浮的可存活微粒的大小。当将这两个独立的研究结合在一起,如果工作人员能够控制洁净室中的大粒子,就可以控制洁净室中生物污染风险。照常来说,由于统计的数值非常小(<1粒子或<1CFU),这很难得出结论。但是,当分析洁净室内部的环境数据时,5.0μm大小的粒子就显得特别重要。
偶尔产生高计数的原因可能是由于电子粒子计数器的干扰,尽管一些粒子计数器具有一些元件,能够减少这样的干扰影响,并降低洁净室中随机粒子的影响。鉴于一个事实,即,在统计分析中,随机事件不能用小数值来解释,并且与一般的生产活动没有什么相关性,当做洁净室性能的长期分析时,这些是可以放在最后阶段来分析的。比较关键的是,连续或是规律的低级别粒子计数,这些可能会给出一定的线索,指向需要调查的可能存在的污染。
图1 洁净室日常变化趋势。
图1显示无菌室-无尘室-无尘车间